Clinical study on the expression of CD56 in newly diagnosed multiple myeloma patients and the efficacy of induction therapy based on bortezomib combined with lenalidomide
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摘要: 分析初诊多发性骨髓瘤(MM)患者CD56表达差异与其预后的相关性，以硼替佐米联合来那度胺(VRd)为基础方案诱导治疗疗效的临床研究。回顾性分析山西医科大学第三医院血液科2015年1月—2021年8月初诊MM患者160例，分为CD56表达阳性组(CD56+)和CD56表达阴性组(CD56-)，比较2组临床特征及总生存期(OS)；其中以VRd方案诱导治疗4个疗程的初诊MM患者共64例患者，在4个疗程后进行疗效评估及OS的分析，比较2组疗效评估的差别。CD56+组109例(68.1%)，CD56-组51例(31.9%)；CD56-组β2微球蛋白(β2-MG)及乳酸脱氢酶水平(LDH)较CD56+组更高(P=0.04，P=0.03)；CD56-组更易发生髓外病变(P < 0.01)；CD56+组患者OS更长(P=0.04)；CD56-、β2-MG≥8 mg/L是MM患者OS的独立预后不良因素(P < 0.05)；经VRd方案治疗后，2组患者预后评估差异无统计学意义(P=0.60)，中位OS差异无统计学意义(P=0.96)；CD56-组β2-MG和LDH相对CD56+组下降更明显(P < 0.05)。由此可见，初诊CD56-MM患者具有更高的β2-MG和LDH，更易发生髓外侵袭，OS相对较短，经VRd方案诱导治疗的MM患者，2组疗效相当，进行OS分析差异无统计学意义，为CD56-患者更个体化的治疗提供帮助。Abstract: To analyze the correlation between CD56 expression difference and prognosis in newly diagnosed multiple myeloma(MM) patients, and to study the efficacy of bortezomib combined with lenalidomide based induction therapy(VRd). A retrospective analysis was performed on 160 cases of MM newly diagnosed in Third Hospital of Shanxi Medical University hematology department from January 2015 to August 2021, which were divided into CD56 positive group(CD56+) and CD56 negative group(CD56-). The clinical features and overall survival(OS) of the two groups were compared. Among them, a total of 64 newly diagnosed MM patients were treated with VRd for 4 courses. After 4 courses of treatment, efficacy evaluation and OS analysis were conducted. There are 109 cases(68.1%) in CD56+group and 51 cases(31.9%) in CD56-group. The levels of β2 microglobulin(β2-MG) and lactate dehydrogenase(LDH) in CD56-group were higher than those in CD56+group(P=0.04, P=0.03). Extramedullary lesions were more likely to occur in CD56-group(P < 0.01). The OS in CD56+group was longer than that in CD56-group(P=0.04). CD56-and β2-MG ≥8 mg/L were the independent adverse influencing factors of OS(P < 0.05). After treatment with VRd regimen, there was no difference in prognosis assessment and median OS between 2 groups(P=0.60). The decrease of β2-MG and LDH in CD56-group was more obvious than in CD56+group(P < 0.05). Above all, Newly diagnosed CD56-MM patients had higher β2-MG and LDH, were more prone to extramedullary invasion, and had a relatively short OS. For patients with MM treated with VRd regimen, the therapeutic efficacy of CD56+group and CD56-group was similar, and there was no significant difference in OS analysis, providing help for more individualized treatment of CD56-patients.
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Key words:
- CD56 expression /
- multiple myeloma /
- bortezomib /
- lenalidomide
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多发性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)是一种浆细胞单克隆恶性血液疾病，单克隆免疫球蛋白的分泌，临床多以贫血、肾功能损害、溶骨破坏、高钙血症出现[1]，传统的化疗药物可以使部分患者缓解，但仍有大部分患者使用传统化疗药物无效或者缓解后很快复发，致预后较差[2]。随着靶向CD38单抗等药物上市及其他细胞免疫疗法[3-4]的应用，MM患者的缓解率得到较大提升[5]，但因细胞处理难度大、价格高昂、尚未纳入医保等因素，普及临床使用仍需进一步发展。目前MM患者一线用药多以蛋白酶体抑制剂联合免疫调节剂为基础方案诱导治疗，如硼替佐米联合来那度胺(VRd)为基础诱导治疗，同传统化疗方案比较，具有提高患者的中位生存期的优势[6]。因MM患者异质性大，治疗效果有较大差异，分析患者的临床特征、总生存率及评估疗效，对选择个体化的治疗方案有很大意义。细胞遗传学中出现相关不良特殊染色体变异，在预后评估上已经得到国际认可，但我们仍在寻找更多简捷、准确，且具有评价预后的化验指标，如微小残留的持续阴性、中性粒细胞的高占比、CD56阳性表达等都有相关报道同预后有关。已有大量报道CD56表达阳性于MM浆细胞特异性较高，CD56表达阴性MM患者较少，同时预后较差[7]，本研究回顾性分析评估CD56表达差异对MM患者预后的影响，及以VRd为诱导方案治疗初诊MM患者预后的差异。
1. 资料与方法
1.1 资料
选取2015年1月—2021年8月我中心血液科收治的初诊MM患者160例，均符合《中国多发性骨髓瘤诊治指南(2019年修订)》[1]中的诊断、分型标准，所有患者治疗前均进行细胞免疫表型的流式细胞术(flow cytometry，FCM)检测CD56表达，完善相关化验检查，收集患者治疗前是否合并髓外病变，包括骨相关性髓外病变及软组织相关性髓外病变，入组患者均无合并其他恶性疾病。其中以VRd诱导的初诊MM患者64例，完成VRd方案化疗4个疗程后行疗效评估。
1.2 方法
1.2.1 研究设计
本研究为回顾性临床研究，将入组患者按照CD56表达水平分为2组：CD56表达阳性组和CD56表达阴性组，分析2组患者治疗前的基本临床数据，评估MM患者CD56表达差异；并后期以电话、门诊、住院等方式随访患者，所有患者从明确诊断开始纳入随访，随访时间截至2021年2月，总生存期(OS)被定义为从治疗开始到因任何原因死亡的时间，或到达随访截止日期，以及经VRd方案治疗后2组患者临床数据的变化及疗效差异的研究。
1.2.2 化疗方案
行VRd方案治疗的患者，每个化疗周期28 d，口服来那度胺胶囊25 mg/d，根据肾功能变化具体调整剂量，每疗程连用21 d，停药7 d，硼替佐米分别在第1、4、8、11天皮下注射1.3 mg/m2，地塞米松的推荐剂量为在每28 d治疗周期的第1、2、4、5、8、9、11、12天口服20 mg地塞米松。年龄≥65岁或不适合自体造血干细胞移植者、部分高龄患者根据耐受性适当减量。
1.2.3 疗效评估
疗效评价在4个疗程治疗结束后参照《中国多发性骨髓瘤诊治指南(2019年修订)》[1]进行评估预后分级。分为完全缓解(CR)、非常好的部分缓解(VGPR)、部分缓解(PR)、疾病稳定(SD)、疾病进展(PD)。有效定义为PR及以上。
1.3 标本检测与采集
所有患者治疗前采集骨髓穿刺液2~3 mL于肝素钠抗凝管，分离、收集单个核细胞，采用美国Beckman Coulter公司FC500流式细胞仪采集数据进行多重门颜色示踪法分析，用CXP软件获取5×105个细胞，设门圈定待测细胞，分析细胞表面CD56抗原表达，抗原表达阳性率≥20%定义为阳性表达[8]。
1.4 统计学处理
采用SPSS 19.0软件进行统计学分析，符合正态分布的计量资料以X±S表示，采用t检验；计数资料以例(%)表示，采用χ2检验，Kaplan-Meier法进行单因素生存分析，log-rank检验用于估计单个危险因素的生存差异，多因素分析采用Cox风险模型，以P < 0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 2组患者临床特征比较
总共纳入160例患者。CD56+组109例(68.1%)，CD56-组51例(31.9%)。2组在性别、年龄、血清钙水平、C反应蛋白、血红蛋白水平、白蛋白水平、血肌酐(Scr)、免疫球蛋白亚型、ISS分期方面均差异无统计学意义(P>0.05)；CD56-组β2-微球蛋白(β2-MG)及乳酸脱氢酶(LDH)较CD56+组更高(P=0.04，P=0.03)；2组髓外病变共34例，CD56+组15例(13.8%)，CD56-组19例(37.3%)，差异有统计学意义(P < 0.01)。见表 1。
表 1 2组患者临床特征比较临床特征 CD56+组(n=109) CD56-组(n=51) P 性别/例(%) 0.77 男 55(50.4) 27(52.9) 女 54(49.6) 24(47.1) 年龄/岁 63.3±10.3 65.20±11.3 0.90 血清钙水平/(mmol·L-1) 2.4±0.8 2.3±0.2 0.84 C反应蛋白/(mg·L-1) 5.5±2.8 8.9±2.7 0.42 血红蛋白/(g·L-1) 105.0±32.2 101.0±46.4 0.42 β2-MG/(mg·L-1) 8.2±3.4 18.5±4.7 0.04 LDH/(U·L-1) 185.0±32.0 269.0±51.5 0.03 白蛋白/(g·L-1) 36.1±3.9 34.2±5.2 0.62 Scr/(μmol·L-1) 121.0±57.2 153.0±42.5 0.31 免疫球蛋白亚型/例(%) 0.07 IgA 17(15.6) 17(33.3) IgE 11(10.1) 4(7.9) IgG 62(56.9) 25(49.0) 轻链型 19(17.4) 5(9.8) ISS分期/例(%) 0.17 Ⅰ、Ⅱ期 72(66.1) 28(54.9) Ⅲ期 37(33.9) 23(45.1) 髓外病变/例(%) < 0.01 有 15(13.8) 19(37.3) 无 94(86.2) 32(62.7) | Show Table
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2.2 2组患者预后比较
2组患者经明确诊断后进行相关治疗，至随访结束共54例患者失访或死亡，其中CD56+组36例，CD56-组18例；至随访截止CD56+组患者未到达中位OS，CD56-组患者中位OS为45个月，2组比较差异有统计学意义(P=0.04)，生存分析见图 1。
单变量分析结果显示，CD56-、ISS分期Ⅲ期、LDH≥245 U/L、β2-MG≥8 mg/L与较低的OS相关(P=0.04、P=0.02、P=0.03、P=0.02)，而Scr升高的意义不大。在评估CD56-、ISS分期Ⅲ期、LDH≥245 U/L、β2-MG≥8 mg/L的多变量模型中，只有CD56-、β2-MG≥8 mg/L对OS具有独立影响(P=0.04、P=0.03)，见表 2。
表 2 MM患者的预后因素分析预后因素 单因素分析 多因素分析 P HR 95%CI P CD56- 0.04 1.2 0.8~1.7 0.04 ISS分期Ⅲ期 0.02 2.6 1.0~5.3 0.06 LDH≥245 U/L 0.03 1.2 1.0~8.1 0.07 β2-MG≥8 mg/L 0.02 1.9 0.7~12.4 0.03 Scr≥176 μmol/L 0.14 | Show TableDownLoad:
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2.3 2组患者VRd方案治疗后疗效比较
64例患者接受4个疗程VRd方案治疗，CD56+组49例，疗效分析PR以上33例，有效率为67.3%；CD56-组15例，疗效分析PR以上9例，有效率为60.0%；2组比较差异无统计学意义(P=0.60)，见表 3。
表 3 2组MM患者治疗后疗效分析例 组别 CR VGPR PR SD PD CD56+组 2 14 17 11 5 CD56-组 0 4 5 5 1 | Show TableDownLoad:
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2.4 MM经VRd方案治疗后CD56表达对OS的影响
接受4个疗程VRd方案的64例患者，至随访结束共32例患者失访或死亡，其中CD56+28例，CD56-组4例；至随访截止，CD56+组患者中位OS为45个月，CD56-组患者未达到中位OS，2组比较差异无统计学意义(P=0.96)，见图 2。
2.5 2组MM患者治疗前后β2-MG、LDH变化比较
接受VRd方案治疗的MM患者，2组治疗前后β2-MG、LDH的变化见表 4。同治疗前比较，CD56-组经VRd方案治疗4个疗程后β2-MG、LDH下降较CD56+组更明显，差异有统计学意义(P=0.01、P=0.03)。
表 4 2组患者治疗后β2-MG、LDH变化X±S 组别 时间 β2-MG/
(mg·L-1)LDH/
(U·L-1)CD56+组 治疗后 13.5±4.5 108.0±18.1 治疗前后差值 2.8±6.6 107.0±19.7 CD56-组 治疗后 20.2±6.7 46.7±41.6 治疗前后差值 14.0±13.9 191.0±77.1 P 0.01 0.03 | Show TableDownLoad:
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3. 讨论
CD56是一种跨膜免疫球蛋白，属于免疫球蛋白超家族，也称为神经细胞黏附分子，在细胞的生长和迁移过程中发挥重要作用，它在大多数恶性浆细胞中表达，被认为是异常浆细胞的标记物[9-10]。在骨髓造血系统中，NK细胞及CD4+/CD8+T细胞表面表达有CD56，而在外周淋巴细胞、单核细胞、粒细胞及CD34+造血干细胞上基本未见有CD56的表达[9]。1990年Van Camp等[10]首次报道了MM患者浆细胞CD56表达强阳性，随后相关研究报道MM患者中70%~80%CD56表达阳性[11-12]，本研究CD56表达阳性率为68.1%，与既往研究大致相同。
本研究回顾性分析160例MM患者，发现CD56-组有更高的LDH、β2-MG，中位OS更短，容易发生髓外侵袭，进行多因素分析得出CD56-、β2-MG≥8 mg/L为MM的独立预后不良因素。提示CD56-可以评估MM患者预后，β2-MG由浆细胞分泌，与全身骨髓瘤细胞总数具有相关性，LDH和肿瘤细胞负荷、活动有关，为不良预后指标[13-14]。CD56-作为髓外进展的特殊信号，在恶性浆细胞疾病的发展和转移中发挥重要作用，浆细胞表面CD56分子被认为通过异质和同源相互作用黏附在骨髓细胞和细胞外基质成分上，将CD56+浆细胞保留在骨髓内[15]。Okura等[16]发现CD56-MM患者LDH水平较高、国际ISS分期更高，CD56+组中位OS为60个月，CD56-组为24个月，差异有统计学意义；Zhang等[17]进行荟萃分析得出，CD56-与MM患者OS缩短具有明显相关性，同时CD56-更容易发生髓外侵袭同本研究结论相同。Ceran等[18]发现CD56-骨髓瘤Scr和β2-MG水平较高，但差异无统计学意义，同本结论不相符，考虑与地域差异及相关检测标准不同有关。
本研究回顾性分析64例MM患者进行VRd方案诱导治疗后，进行预后评估对比发现CD56+和CD56-差异无统计学意义；进行OS分析，总生存率比较差异无统计学意义；CD56-组β2-MG、LDH下降较CD56+组明显，差异有统计学意义。提示VRd方案可以逆转CD56-患者的不良预后，提高CD56-MM疗效，考虑同VRd方案可以更降低CD56表达阴性患者β2-MG、LDH有关。来那度胺是免疫调节剂，对细胞免疫及体液免疫均有作用，具有改善肿瘤微环境以及杀伤肿瘤细胞的作用，抑制新生血管生长，以及直接抗骨髓瘤细胞增殖及诱发异常肿瘤细胞分解[19]；硼替佐米是蛋白酶体抑制剂，主要作用于核转录因子途径而发挥作用，克服高危细胞遗传学异常患者的不良预后[20]。VRd方案改善CD56-MM患者预后，可以降低CD56-患者的β2-MG、LDH，考虑与来那度胺改善骨髓瘤微环境以及硼替佐米克服遗传学不良，进而影响外周血的β2-MG、LDH，因本研究进行遗传学检查患者较少，故未进一步行遗传学对比研究。Okura等[16]发现，硼替佐米及来那度胺不能逆转其不良预后。本研究结论同上有差异，考虑同本研究数据较少有关，以及患者地域差异因素相关。本研究针对CD56表达差异MM患者进行研究，因纳入患者较少，随访时间短，未进行遗传学比较，下一步将会针对相关不足进一步分析。
综上所述，初诊骨髓瘤CD56-患者β2-MG和LDH水平升高，更易髓外进展，OS较CD56+短；VRd化疗方案可以提高CD56-不良预后。通过流式细胞术检测CD56的表达既简单又廉价，可用于未来的预后，可纳入临床进一步推广应用。
利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突
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表 1 2组患者临床特征比较
临床特征 CD56+组(n=109) CD56-组(n=51) P 性别/例(%) 0.77 男 55(50.4) 27(52.9) 女 54(49.6) 24(47.1) 年龄/岁 63.3±10.3 65.20±11.3 0.90 血清钙水平/(mmol·L-1) 2.4±0.8 2.3±0.2 0.84 C反应蛋白/(mg·L-1) 5.5±2.8 8.9±2.7 0.42 血红蛋白/(g·L-1) 105.0±32.2 101.0±46.4 0.42 β2-MG/(mg·L-1) 8.2±3.4 18.5±4.7 0.04 LDH/(U·L-1) 185.0±32.0 269.0±51.5 0.03 白蛋白/(g·L-1) 36.1±3.9 34.2±5.2 0.62 Scr/(μmol·L-1) 121.0±57.2 153.0±42.5 0.31 免疫球蛋白亚型/例(%) 0.07 IgA 17(15.6) 17(33.3) IgE 11(10.1) 4(7.9) IgG 62(56.9) 25(49.0) 轻链型 19(17.4) 5(9.8) ISS分期/例(%) 0.17 Ⅰ、Ⅱ期 72(66.1) 28(54.9) Ⅲ期 37(33.9) 23(45.1) 髓外病变/例(%) < 0.01 有 15(13.8) 19(37.3) 无 94(86.2) 32(62.7)
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表 2 MM患者的预后因素分析
预后因素 单因素分析 多因素分析 P HR 95%CI P CD56- 0.04 1.2 0.8~1.7 0.04 ISS分期Ⅲ期 0.02 2.6 1.0~5.3 0.06 LDH≥245 U/L 0.03 1.2 1.0~8.1 0.07 β2-MG≥8 mg/L 0.02 1.9 0.7~12.4 0.03 Scr≥176 μmol/L 0.14
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表 4 2组患者治疗后β2-MG、LDH变化
X±S 组别 时间 β2-MG/
(mg·L-1)LDH/
(U·L-1)CD56+组 治疗后 13.5±4.5 108.0±18.1 治疗前后差值 2.8±6.6 107.0±19.7 CD56-组 治疗后 20.2±6.7 46.7±41.6 治疗前后差值 14.0±13.9 191.0±77.1 P 0.01 0.03
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