Clinical pathway for the diagnosis and treatment of marginal zone lymphoma
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摘要: 边缘区淋巴瘤(MZL)是一种常见的惰性淋巴瘤，其特点是临床症状复杂多样、病理缺乏特异性、异质性较强、临床诊断困难、治疗选择差异性大。为进一步推动MZL的规范化诊疗，中西南惰性淋巴瘤专家团队参照国内外指南/共识并结合我国临床实践，撰写并推出了本部临床诊疗路径，从三种主要亚型MZL的临床表现、检验检查、诊断及鉴别诊断、分期及预后以及分层治疗等方面进行了详细的阐述，特别是以路线图的形式直观地为各亚型MZL给出了规范化诊疗流程推荐，方便临床一线和基层医务人员参考，共同提高我国MZL的诊疗水平。Abstract: Marginal zone lymphoma (MZL) is a common indolent lymphoma characterized by complex and diverse clinical symptoms, non-specific pathology, strong heterogeneity, difficult clinical diagnosis, and significant variation in treatment options. To further promote the standardized diagnosis and treatment of MZL, an expert team specializing in indolent lymphoma from central and southwest China, referencing both domestic and international guidelines/consensuses and integrating them with clinical practice in China, has developed and released this clinical diagnosis and treatment pathway. This document provides a detailed elaboration on the clinical manifestations, laboratory tests, diagnosis and differential diagnosis, staging and prognosis, and stratified treatment of the three main subtypes of MZL. Notably, it offers a standardized diagnostic and treatment process recommendation for each subtype in an intuitive roadmap format, facilitating reference for frontline and primary care medical personnel, thereby collectively enhancing the level of MZL diagnosis and treatment in China.
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Key words:
- marginal zone lymphoma /
- classification /
- diagnosis /
- treatment /
- clinical pathway
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表 1 MZL检查项目一览表
检查项目 初诊评估 治疗期间评估 治疗后评估/未治疗复诊 血常规，大便常规+隐血，尿常规 ++ ++ ++ 血生化全项，乳酸脱氢酶(LDH) ++ ++ ++ β2-微球蛋白，Coomb's试验(贫血时需检测) + + 可选 肝炎病毒血清学HCV、HBV(如HBsAg或HBcAb阳性，须完善HBV-DNA检测；如HCV-Ab阳性，须完善HCV-RNA) ++ ++ ++ HIV抗体，梅毒抗体 ++ + 可选 免疫球蛋白，血清蛋白电泳，免疫固定电泳(Ig增高时建议加做定量) ++ + 可选 抗核抗体谱，类风湿因子，补体，甲状腺功能及自身抗体 ++ 可选 可选 头颈、眼眶、胸、腹部及盆腔增强CT或MRI ++ ++ ++ 18F-FDG PET/CT(局部放疗或怀疑组织学转化) + 可选 可选 腹部超声，淋巴结超声，腺体超声 + + + 心电图，心脏超声(有心血管疾病史或治疗中使用到蒽环类药物, 需严密监测) ++ + 可选 骨髓涂片、骨髓病理、骨髓流式细胞学 NMZL/SMZL++
EMZL +SMZL++
NMZL+
EMZL可选SMZL++
NMZL+
EMZL可选内镜检查及组织病理+免疫组织化学 EMZL ++ EMZL ++ EMZL ++ Hp检测 EMZL(胃)++ EMZL(胃)++ EMZL(胃)++ FISH检测t(11；18)、t(1；14)(可提示抗Hp无效)；FISH检测t(14；18)(q32；q21)、t(3；14) EMZL ++
NMZL可选
SMZL可选EMZL ++
NMZL可选
SMZL可选EMZL ++
NMZL可选
SMZL可选FISH检测IgH、TP53、MYC等 + 可选 可选 IGHV突变 可选 可选 可选 二代测序 可选 可选 可选 病原微生物 可选 可选 可选 注：治疗期间评估疗效时的复查项目一般为每3~4个疗程评价1次；治疗后或未治疗复诊为3~6个月复查1次。“++”为强烈推荐，建议为必做项目；“+”为推荐，有条件的单位建议完善。推荐检查需根据患者病情动态监测。 
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B-CLPD 特异性免疫标记 CLL免疫表型积分 FISH 基因突变 MZL CD20、CD79a、BCL-2、sIgM 0~2 CLL/SLL CD5、CD23、LEF-1、CD200 4~5 MCL CD5、sIgD、cyclinD1、SOX11 1~2 CCND1∷IGH LPL/WM CD20、CD79a、sIgM、CD38 MYD88突变、CXCR4突变 FL CD10、BCL-6、BCL-2 0~1 IGH∷BCL-2、
1p36缺失、IRF4重排HCL CD25、CD123、CD103、CD11c 0 BRAF突变、MAP2K1突变
(少数不伴有BRAF突变的患者)注：CLL：慢性淋巴细胞白血病；SLL：小淋巴细胞淋巴瘤；MCL：套细胞淋巴瘤；WM：华氏巨球蛋白血症；HCL：毛细胞白血病。
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表 3 2014版淋巴瘤Lugano分期
分期 标准 局限期 Ⅰ期：仅侵及单一的区域淋巴结(Ⅰ)，或侵及单一结外器官不伴有淋巴结受累(ⅠE) Ⅱ期：侵及≥2个淋巴结区域，但均在膈肌同侧(Ⅱ)，可伴有同侧淋巴结区域相关局限性结外器官受累(ⅡE)(例如：甲状腺受累伴颈部淋巴结受累，或纵隔淋巴结受累直接延伸至肺脏受累) Ⅱ期大包块：Ⅱ期伴有大包块者 进展期 Ⅲ期：侵及膈肌上下淋巴结区域，或侵及膈上淋巴结+脾受累(ⅢS) Ⅳ期：侵及淋巴结引流区域之外的结外器官(Ⅳ) 注：CT、MRI或PET/CT作为分期检查方法。
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表 4 胃肠道淋巴瘤的Lugano分期
分期 Ann Arbor分期系统的Lugano改良版 适用于胃淋巴瘤的TNM分期 肿瘤浸润范围 Ⅰ期 局限于胃肠道(非连续性单个或多个病灶) ⅠE黏膜、黏膜下 T1N0M0 黏膜、黏膜下 ⅠE固有肌层、浆膜 T2N0M0 固有肌层 T3N0M0 浆膜 Ⅱ期 扩展到腹部 ⅡE区域淋巴结累及 T1-3N1M0 胃周淋巴结 ⅡE远处淋巴结累及 T1-3N2M0 远处区域淋巴结 ⅡE期 ⅡE穿透浆膜累及邻近器官和组织 T4N0M0 侵犯邻近结构 Ⅳ期 Ⅳ广泛结外累及或合并膈上淋巴结累及 T1-4N3M0
T1-4N0-3M1淋巴结侵犯横膈两侧/远处转移(骨髓或其他结外部位)
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表 5 MZL-IPI预后因素评估
危险因素 分值 危险分层 分值 LDH>正常上限 1 低危组 0 贫血(血红蛋白＜120 g/L) 1 中危组 1~2 外周血淋巴细胞减少症(＜1×109/L) 1 高危组 3~5 血小板减少症(＜100×109/L) 1 亚型(NMZL或播散性MZL) 1
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表 6 GELA分级系统定义Hp根除后胃MALT淋巴瘤的组织学缓解
GELA分类 淋巴浸润 间质变化 CR 没有或固有层散在浆细胞和小淋巴细胞 固有层正常或无浸润和(或)纤维化 可能的微小残留病灶 没有或固有层/黏膜肌层散在淋巴细胞聚集或淋巴瘤 固有层无浸润和(或)纤维化 反应性残留病灶 密集的、弥漫的或结节性，周围腺体扩散到固有层 固有层局灶性浸润和(或)纤维化 无变化 密集的、弥漫的或结节性的 无变化
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表 7 SMZL的疗效评价标准
疗效 评价标准 CR 脾肿大消退(脾脏纵向直径＜13 cm) 血红蛋白>120 g/L，血小板计数>100×109/L，中性粒细胞>1.5×109/L 流式细胞检测外周血中无单克隆B细胞群的证据 免疫组织化学检查未发现骨髓浸润 PET检查无残留的FDG代谢增高病灶(如果初始诊断有阳性) PR 在所有可测量的疾病表现，改善≥50% 没有新的疾病部位 血细胞减少症得到改善 骨髓活检浸润的减少和造血功能的改善 NR 疾病表现改善≤10% PD 从最低点或最佳反应点的可测量疾病表现增加>10% 复发 重新出现任何可测量的疾病表现
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表 8 2014版Lugano疗效评价标准
疗效 病灶区域 PET/CT评效(代谢缓解) CT评效(影像学缓解) CR 淋巴结及结外受累部位 5PS评分a1、2、3b分，伴或不伴有残余病灶(韦氏环、结外高代谢摄取器官如脾脏或G-CSF刺激后的骨髓，代谢可能高于纵隔/肝血池，此时评判CR应与本底水平相比) 靶病灶(淋巴结)长径(Ldi)≤1.5 cm
无结外病灶不可测病灶 不适用 消失 器官增大 不适用 退至正常 新发病灶 无 无 骨髓 无骨髓FDG敏感疾病证据 形态学正常，若不确定需行免疫组织化学确定阴性 PR 淋巴结及结外受累部位 5PS评分4~5分，伴摄取较基线减低，残余病灶可为任意大小
中期评估，上述情况提示治疗有效
终末期评估，上述情况提示疾病尚有残留最多6个靶病灶PPD(Ldi x垂直于Ldi的短径)总和，即SPD缩小≥50%
当病灶小至无法测量, 默认值为5 mm×5 mm
当病灶消失不可测病灶 不适用 消失/正常，残余病灶/病灶未增大 器官增大 不适用 脾脏长径缩小>原长径增大值的50%；常默认脾脏正常大小13 cm，若原为15 cm，判PR需长径＜14 cm 新发病灶 无 无 骨髓 残存摄取高于正常骨髓但较基线减低；如果骨髓持续存在结节性局部异常改变，需MRI或活检或中期评估来进一步诊断 不适用 SD 靶灶点(淋巴结/结节性肿块、结外病灶) 无代谢反应：中期/终末期评效5PS评分4~5分、代谢较基线相比无明显改变 最多6个靶病灶SPD增大＜50%，无PD证据 不可测病灶 不适用 未达PD 器官增大 不适用 未达PD 新发病灶 无 无 骨髓 同基线 不适用 PD 单独的靶病灶(淋巴结/结节性肿块、结外病灶) 5PS评分4~5分伴摄取较基线增加，和(或)中期或终末期评效时出现新发摄取增高 至少1个靶病灶进展即可诊断，淋巴结/结外病灶需同时符合下述要求：Ldi>1.5 cm
PPD增加≥50%(较最小状态)
Ldi或Sdi(垂直于Ldi的最短径)较最小状态增加：0.5 cm(≤2 cm病灶)或1.0 cm(>2 cm病灶)
脾脏长径增长>原长径增大值的50%，常默认脾脏正常大小13 cm，若原为15 cm，判PD需长径>16 cm
若基线无脾大，长径需在基线基础上至少增加2 cm
新出现或复发的脾大不可测病灶 无 新发病灶或原有非可测病灶明确进展 新发病灶 出现淋巴瘤相关新发高代谢灶(排除感染、炎症等)，若未明确性质需行活检或中期评估 原已缓解病灶再次增大；新发淋巴结任意径线>1.5 cm；新发淋巴结任意径线>1.0 cm，若直径＜1.0 cm需明确该病灶是否与淋巴瘤相关
明确与淋巴瘤相关的任意大小的病灶骨髓 新发或复发的高FDG摄取 新发或复发的骨髓受累 注：aDeauville的PET评效5分法：1分：摄取≤本底；2分：摄取≤纵隔血池；3分：纵隔血池＜病灶摄取≤肝血池；4分：摄取>肝血池(轻度)；5分：摄取>肝血池(显著，SUVmax>2倍肝血池)或新发病灶；X分：新发摄取异常，考虑与淋巴瘤无关。b在多数患者中提示标准治疗下预后较好，特别对于中期评估患者。但在某些将阶梯治疗的临床试验中，3分被认为治疗效果不佳，需要避免治疗不足。
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