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儿童高白细胞性急性淋巴细胞白血病的临床特征及预后分析

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崔东艳, 徐雨婷, 刘爱国, 等. 儿童高白细胞性急性淋巴细胞白血病的临床特征及预后分析[J]. 临床血液学杂志, 2022, 35(9): 650-655. doi: 10.13201/j.issn.1004-2806.2022.09.009
引用本文: 崔东艳, 徐雨婷, 刘爱国, 等. 儿童高白细胞性急性淋巴细胞白血病的临床特征及预后分析[J]. 临床血液学杂志, 2022, 35(9): 650-655. doi: 10.13201/j.issn.1004-2806.2022.09.009
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CUI Dongyan, XU Yuting, LIU Aiguo, et al. Clinical features and outcomes of childhood acute lymphoblastic leukemia with hyperleukocytosis at diagnosis[J]. J Clin Hematol, 2022, 35(9): 650-655. doi: 10.13201/j.issn.1004-2806.2022.09.009
Citation: CUI Dongyan, XU Yuting, LIU Aiguo, et al. Clinical features and outcomes of childhood acute lymphoblastic leukemia with hyperleukocytosis at diagnosis[J]. J Clin Hematol, 2022, 35(9): 650-655. doi: 10.13201/j.issn.1004-2806.2022.09.009
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儿童高白细胞性急性淋巴细胞白血病的临床特征及预后分析

    • 华中科技大学同济医学院附属同济医院儿童血液病专科(武汉，430030)

  • 基金项目:
    CCCG-ALL 2015多中心协作项目(No：WHTJ-2015043)
详细信息
    通讯作者: 胡群，E-mail：qunhu2013@163.com

    △现在地址为复旦大学附属儿科医院血液科(上海,201102)

  • 中图分类号: R733.71

Clinical features and outcomes of childhood acute lymphoblastic leukemia with hyperleukocytosis at diagnosis

    • Department of Pediatric Hematology and Oncology, Tongji Hospital, Tongji Medical College, Huazhong University of Science and Technology, Wuhan, 430030, China

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摘要

    摘要
  • 目的 分析儿童高白细胞性急性淋巴细胞白血病(ALL)的临床特征并评估预后。方法 回顾性收集2015年1月—2020年6月诊断的244例初治ALL患儿的临床资料，均按照CCCG-ALL 2015骨架方案诊疗，随访至2021年12月。以初诊白细胞计数(WBC)50×109/L为界将患儿分为高白组(47例)和非高白组(197例)，比较2组间临床特征、治疗反应、总生存率及无事件生存率。结果 244例ALL患儿中，男147例，女97例，男∶女为1.5∶1.0；中位初诊年龄4.9岁；低危组132例，中危组108例，高危组4例。初诊高白细胞血症的发生率为19.3%(47/244)，初诊WBC与初诊外周血幼稚细胞比例呈线性正相关(P< 0.001)。与非高白组比较，高白组肝大、脾大、T系及BCR-ABL1阳性ALL患儿的比例更高(P< 0.05)；高白组诱导治疗第19天MRD≥1%的比例更高(P=0.003)，而第46天MRD在2组中分布差异无统计学意义(P=0.170)。中位随访52个月，总复发率为14.3%，5年总生存率为(90.6%±2.0%)，5年无事件生存率为(80.4%±2.8%)。与非高白组比较，高白组总复发率更高、总生存率及无事件生存率更低，差异均有统计学意义(P< 0.05)。多因素Cox回归分析显示，初诊高白细胞血症、KMT2A重排及第46天MRD≥0.01%是ALL患儿无事件生存的独立危险因素(P< 0.05)。结论 高白细胞ALL患儿初诊特征有肝大、脾大、较高比例的T系及BCR-ABL1，初诊外周血幼稚细胞比例更高，早期治疗反应欠佳，预后不良。
    Objective To evaluate clinical features and outcomes of childhood acute lymphoblastic leukemia(ALL) with different white blood cell counts(WBC) at diagnosis.Methods A total of 244 patients with ALL were retrospectively included who were newly diagnosed from January 2015 to June 2020 and treated by CCCG-ALL 2015 protocol. The last follow-up time-point was December 2021. Children were divided into the hyperleukocytosis group(47 cases) and the non-hyperleukocytosis group(197 cases) by WBC at diagnosis, and clinical features, minimal residual disease(MRD) and outcomes between the 2 groups were evaluated.Results Among 244 children, there were 147 males and 97 females. The ratio of males to females was 1.5 ∶ 1.0. The median age of initial diagnosis was 4.9 years. There were 132 cases in the low-risk group, 108 cases in the medium-risk group, and 4 cases in the high-risk group. The incidence of newly diagnosed hyperleukocytemia(WBC≥50×109/L) was 19.3%(47/244). There was a linear positive correlation between newly diagnosed WBC and the proportion of immature cells in peripheral blood(P< 0.001). Compared with the non-hyperleukocytemia group, the proportions of children with hepatomegaly, splenomegaly, T-lineage, and BCR-ABL1 positive ALL in the hyperleukocytemia group were significantly higher(P< 0.05). The proportion of MRD≥1% on the 19th day of induction treatment in the hyperleukocytemia group was significantly higher(P=0.003), while there was no significant difference in the distribution of MRD on the 46th day between the 2 groups(P=0.170). After a median follow-up of 52 months, the overall recurrence rate was 14.3%, the 5-year overall survival rate was(90.6%±2.0%), and the 5-year event-free survival rate was(80.4%±2.8%). Compared with the non-hyperleukocytemia group, patients in the hyperleukocytemia group had a higher overall recurrence rate, lower overall survival rate, and event-free survival rate(P< 0.05). Multivariate Cox regression analysis showed that hyperleukocytosis at diagnosis, KMT2A-rearrangement, and MRD≥0.01% on the 46th day of induction were independent risk factors for event-free survival(P< 0.05).Conclusion Children with hepatomegaly, splenomegaly, T-lineage, and BCR-ABL1 ALL have a higher incidence of hyperleukocytosis at diagnosis. Children with hyperleukocytosis ALL have a higher proportion of immature cells in peripheral blood at diagnosis, with poorer treatment response and prognosis.
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  • 急性淋巴细胞白血病(acute lymphoblastic leukemia，ALL)是儿童期最常见的恶性肿瘤，基于危险度分层的多药化疗方案已使治愈率达80%~90%[1-2]。目前临床危险度的确定主要根据以下因素，如年龄、性别、初诊白细胞(white blood cell，WBC)计数、免疫表型、细胞遗传学及分子生物学特征、早期治疗反应等[3]。预后不良的临床因素有年龄 < 1岁和>10岁、初诊WBC>50×109/L~100×109/L、初诊时中枢神经系统和(或)睾丸受累等。约90%患儿为B-ALL，T-ALL少见但预后不良[4]。基因组分析也将越来越多的预后相关有利(高二倍体、ETV6-RUNX1)或不利(亚二倍体、TCF3-PBX1、BCR-ABL1、KMT2A重排)分子标记纳入危险分层[5-7]。在诱导治疗期间及诱导治疗后检测骨髓微小残留病(minimal residual disease，MRD)以评估早期治疗反应，是能够显著预测预后的独立因素[8-10]。目前仍有10%~20%的儿童ALL可能面临治疗失败，主要原因是诱导失败或耐药、复发、继发第二肿瘤、化疗毒性或严重并发症[1, 4]，这提示需继续识别高危因素以完善临床危险度分层，从而达到精准分层治疗。

    初诊高白细胞血症的ALL患儿细胞淤积、肿瘤负荷重，可导致多器官功能衰竭、肿瘤溶解综合征、凝血功能及代谢紊乱等，治疗难度大、复发及死亡风险高[11-13]。既往研究发现，根据外周血幼稚细胞评估治疗第8天泼尼松反应是影响儿童ALL预后的重要因素之一，但有关初诊外周血幼稚细胞比例及其监测对预后的影响研究较少[14]。本研究旨在分析总结接受CCCG-ALL 2015方案治疗的儿童高白细胞ALL的临床特征及预后，并探讨初诊时外周血幼稚细胞比例的临床意义，为未来儿童ALL诊疗方案的危险度分层及治疗方案的制定提供参考。

    1.1   资料

    纳入2015年1月—2020年6月我院儿童血液病专科诊断的初治ALL患儿为研究对象，纳入标准：经骨髓形态学(原始细胞和幼稚细胞比例≥25%)及流式免疫表型诊断的ALL。排除标准：成熟B-ALL及混合表型白血病；慢性髓细胞白血病急淋变；21三体综合征，或伴有脏器功能损害的先天性或遗传性疾病；其他继发性白血病；先天免疫缺陷病或代谢性疾病；先天性心脏病伴心功能不全。

    研究期间共纳入244例ALL患儿，男147例，女97例，男女比例为1.5∶1.0，中位初诊年龄4.9(0.8~14.3)岁。末次随访日期为2021年12月31日，中位随访时间为52(3~84)个月。所有患儿和(或)监护人签署知情同意书，本研究经我院医学伦理委员会批准。

    1.2   危险度分层与治疗方案

    根据临床、分子生物学特征及早期治疗反应将临床危险度分为①低危组：必要条件(B-ALL满足以下条件之一)：年龄≥365 d，但≤10岁，且WBC≤50×109/L；染色体>50；ETV6-RUNX1融合基因型。必须排除以下情况：中枢神经系统和(或)睾丸浸润；TCF3-PBX1/t(1；19)，BCR-ABL1/t(9；22)，KMT2A重排，染色体 < 44，iAMP21；第19天MRD(即D19 MRD)≥1%；D46 MRD≥0.01%。②高危组：KMT2A重排-ALL：年龄 < 6个月，且WBC≥300×109/L；D46 MRD≥1%。③中危组：所有其他不能归入低危组及高危组的B-ALL，所有其他不能归入高危组的T-ALL。

    所有患儿按照CCCG-ALL 2015骨架方案化疗，根据病情需要调整治疗方案。该化疗方案总疗程125周，包括窗口期(地塞米松，6 mg·m-2·d-1，共4 d)、诱导缓解期(包括VDLP方案、CAT方案、T-ALL或D19 MRD ≥1%时CAT+方案)、巩固治疗(4次大剂量甲氨蝶呤化疗)、间期及再诱导治疗(共19周)、维持化疗期(共91周)[15]。

    1.3   观察指标

    回顾性收集患儿临床资料，包括性别、年龄、初诊有无肝脾大(由体检及腹部影像学检查确定)、初诊血常规、初诊外周血涂片幼稚细胞比例、有无中枢神经系统或睾丸浸润、流式免疫表型、分子生物学特征(ETV6-RUNX1、TCF3-PBX1、BCR-ABL1、KMT2A重排、染色体核型)、D19 MRD、D46 MRD、临床危险度及疾病结局。

    白细胞减少症定义为WBC < 4×109/L，高白细胞血症定义为WBC≥50×109/L。初诊外周血幼稚细胞比例以30%为界将患者分组。完全缓解(complete remission，CR)定义为ALL疾病症状及体征消失，骨髓中原始幼稚淋巴细胞和(或)幼稚淋巴细胞比例 < 5%，且髓外无白血病细胞浸润；MRD < 0.01%认为MRD阴性；诱导失败定义为治疗第46天评估未达CR，D46 MRD≥1%；复发定义为经治疗达CR后，骨髓原始和(或)幼稚淋巴细胞≥25%，或出现髓外浸润。将任何原因导致的死亡视为事件计算总生存(overall survival，OS)率，将第一事件为缓解失败、复发、死亡视为事件计算无事件生存(event-free survival，EFS)率。随访时间定义为从诊断日期至事件发生或末次随访日期。

    1.4   统计学处理

    采用R 3.6.3软件数据分析及作图。不符合正态分布的计量资料以中位数(上四分位数，下四分位数)表示，独立样本组间比较使用Mann-Whitney U检验，使用Spearman相关评估连续变量的相关性。计数资料以例(%)表示，组间比较使用χ2检验或Fisher精确检验。生存资料使用Kaplan-Meier估计生存函数，组间比较使用log-rank检验，并绘制生存曲线，EFS、OS结果以估计值及标准误(SE)表示。单因素分析中P < 0.05的变量纳入多因素分析，使用Cox比例风险模型计算风险比(HR)及95%置信区间(CI)。以P < 0.05为差异有统计学意义。

    2.1   儿童ALL的初诊特征及治疗反应

    244例ALL患儿初诊时WBC的中位数为9.6×109/L(3.9×109/L，28.4×109/L)，初诊时白细胞减少症、高白细胞血症的发生率分别为26.2%(64/244)、19.3%(47/244)。初诊外周血涂片幼稚细胞比例的中位数为34.0%(9.3%，72.5%)，初诊外周血涂片幼稚细胞比例≥30%的发生率为54.6%(131/240，除外4例初诊未评估者)。相关性分析显示，初诊WBC与初诊外周血幼稚细胞比例呈线性正相关(r=0.711，P < 0.001)。

    与非高白组比较，高白组肝大、脾大、T系及BCR-ABL1阳性ALL患儿的比例更高(P < 0.05)，而其他临床因素(年龄、性别、中枢神经系统/睾丸浸润、ETV6-RUNX1、TCF3-PBX1、KMT2A重排、高二倍体)比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，见表 1。

    表 1   高白组与非高白组间临床特征比较 例(%)
    临床特征 白细胞减少组(64例) WBC 4.0×109/L~49.9×109/L组(133例) 高白组(47例) P
    最终危险度 < 0.001
      低危 47(73.4) 76(57.1) 9(19.1)
      中危 17(26.6) 55(41.4) 36(76.6)
      高危 0 2(1.5) 2(4.3)
    初诊年龄 0.368
       < 10岁 54(84.4) 118(88.7) 38(80.9)
      ≥10岁 10(15.6) 15(11.3) 9(19.1)
    性别 0.075
      男 38(59.4) 74(55.6) 35(74.5)
      女 26(40.6) 59(44.4) 12(25.5)
    肝大 0.008
      无 32(50.0) 55(41.4) 10(21.3)
      有 32(50.0) 78(58.6) 37(78.7)
    脾大 0.009
      无 34(53.1) 64(48.1) 12(25.5)
      有 30(46.9) 69(51.9) 35(74.5)
    中枢神经系统/睾丸浸润 0.392
      无 62(96.9) 130(97.7) 44(93.6)
      有 2(3.1) 3(2.3) 3(6.4)
    免疫表型 < 0.001
      B系 61(95.3) 124(93.2) 33(70.2)
      T系 3(4.7) 9(6.8) 14(29.8)
    ETV6-RUNX1/t(12；21) 0.880
      阴性 52(81.3) 106(79.7) 39(83.0)
      阳性 12(18.8) 27(20.3) 8(17.0)
    TCF3-PBX1/t(1；19) 0.065
      阴性 63(98.4) 124(93.2) 47(100.0)
      阳性 1(1.6) 9(6.8) 0
    BCR-ABL1/t(9；22) < 0.001
      阴性 62(96.9) 130(97.7) 39(83.0)
      阳性 2(3.1) 3(2.3) 8(17.0)
    KMT2A重排 0.294
      阴性 63(98.4) 124(93.2) 44(93.6)
      阳性 1(1.6) 9(6.8) 3(6.4)
    核型 0.173
      高二倍体 50(78.1) 110(82.7) 4(8.5)
      其他 14(21.9) 23(17.3) 43(91.5)
    D19 MRD 0.003
       < 1% 57(89.1) 113(85.0) 31(66.0)
      ≥1% 7(10.9) 20(15.0) 16(34.0)
    D46 MRD 0.170
       < 0.01% 61(95.3) 117(88.0) 40(85.1)
      ≥0.01% 3(4.7) 16(12.0) 7(14.9)
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    D19 MRD转阴率为56.6%(138/244)，D19 MRD≥1%的患儿占17.6%(43/244)；D46 MRD转阴率为89.3%(218/244)，D46 MRD≥1%的患儿占1.6%(4/244)。D19 MRD≥1%在高白组与非高白组间分布差异有统计学意义(P=0.003)；而D46 MRD转阴率在高白组与非高白组间差异无统计学意义(P=0.170)。以初诊外周血幼稚细胞比例30%为界分为低比例组与高比例组，低比例组中D19 MRD≥1%的发生率显著低于高比例组，差异有统计学意义(P=0.027)，而D46 MRD转阴率在2组中分布差异无统计学意义(P=0.241)。

    2.2   儿童ALL的预后分析

    研究期间共35例复发，总复发率14.3%(35/244)。初诊白细胞减少组、初诊WBC 4.0×109/L~49.9×109/L组、高白组复发率分别为6.3%(4/64)、13.5%(18/133)、27.7%(13/47)，差异有统计学意义(P=0.006)。复发后放弃治疗10例(28.6%，10/35)，截至末次随访时间，其中9例死亡。

    研究期间共20例死亡，总死亡率为8.2%(20/244)。死亡原因：5例治疗相关死亡，14例疾病进展死亡，1例CR状态下放弃治疗死因不详。3年及5年OS率分别为(94.6%±1.5%)、(90.6%±2.0%)，3年及5年EFS率分别为(86.6%±2.2%)、(80.4%±2.8%)。初诊白细胞减少组、初诊WBC 4.0×109/L~49.9×109/L组、高白组5年OS率分别为(94.2%±3.3%)、(91.9%±52.6%)、(82.1%±5.8%)，5年EFS率分别为(91.2%±3.9%)、(82.0%±3.6%)、(61.9%±7.7%)；OS率和EFS率在不同初诊WBC组间差异有统计学意义(P < 0.05)，在初诊白细胞减少组与初诊WBC 4.0×109/L~49.9×109/L组间差异无统计学意义(P>0.05)。

    单因素分析显示，临床危险度、性别、初诊WBC、初诊外周血幼稚细胞比例、KMT2A重排、D19 MRD、D46 MRD是ALL患儿EFS的影响因素(P < 0.05)，而ALL患儿EFS在不同年龄组、免疫表型、ETV6-RUNX1、TCF3-PBX1、BCR-ABL1组间差异均无统计学意义(P>0.05)，见表 2。

    表 2   ALL患儿EFS的单因素分析
    因素 5年EFS率/% P 因素 5年EFS率/% P
    估计值 标准误 估计值 标准误
    最终危险度 TCF3-PBX1/t(1；19) 0.541
      低危 86.2 3.4 0.013   阴性 80.0 2.9
      中高危 73.7 4.4   阳性 90.0 9.5
    初诊年龄 BCR-ABL1/t(9；22) 0.140
       < 10岁 80.9 3.0 0.476   阴性 81.3 2.8
      ≥10岁 77.2 7.8   阳性 62.3 15.0
    性别 KMT2A重排 0.001
      男 74.9 3.9 0.022   阴性 81.9 2.8
      女 89.0 3.3   阳性 51.9 14.3
    初诊WBC < 0.001 核型 0.476
       < 50×109/L 84.8 2.8   高二倍体 79.5 3.1
      ≥50×109/L 61.9 7.7   其他 86.1 6.0
    初诊外周血幼稚细胞比例 0.008 D19 MRD 0.006
       < 30% 88.3 3.4    < 1% 83.9 2.8
      ≥30% 73.5 4.2   ≥1% 65.5 7.5
    免疫表型 0.084 D46 MRD 0.001
      B系 81.4 2.9    < 0.01% 84.0 2.7
      T系 71.9 9.1   ≥0.01% 55.1 10.2
    ETV6-RUNX1/t(12；21) 0.464
      阴性 80.2 3.0
      阳性 81.8 6.3
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    多因素分析显示，初诊高白细胞血症(HR=2.58，95%CI 1.30~5.09，P=0.006)、KMT2A重排(HR=3.10，95%CI 1.22~7.84，P=0.017) 及D46 MRD≥0.01%(HR=2.60，95%CI 1.08~6.27，P=0.033) 是ALL患儿EFS的独立危险因素，而临床危险度、性别、初诊WBC、初诊外周血幼稚细胞比例、D19 MRD不是ALL患儿EFS的独立危险因素(P>0.05)，见表 3。同时纳入初诊外周血幼稚细胞比例进行多因素分析，初诊外周血幼稚细胞比例≥30%不是ALL患儿预后的独立危险因素(HR=1.57，95%CI 0.72~3.43，P=0.252)。

    表 3   ALL患儿EFS的单因素和多因素分析
    因素 EFS单因素分析 EFS多因素分析
    HR(95%CI) P HR(95%CI) P
    最终危险度(低危vs中高危) 2.17(1.16~4.09) 0.016 0.91(0.41~2.02) 0.811
    性别(男vs女) 0.45(0.22~0.91) 0.027 0.49(0.24~1.02) 0.056
    初诊WBC(< 50×109/L vs ≥50×109/L) 2.99(1.60~5.57) 0.001 2.58(1.30~5.09) 0.006
    KMT2A重排(阴性vs阳性) 3.69(1.55~8.77) 0.003 3.10(1.22~7.84) 0.017
    D19 MRD(< 1% vs ≥1%) 2.40(1.26~4.55) 0.008 1.20(0.50~2.88) 0.306
    D46 MRD(< 0.01% vs ≥0.01%) 3.07(1.54~6.11) 0.001 2.60(1.08~6.27) 0.033
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    儿童ALL的发病率呈持续上升趋势[16]，目前病因并不明确，可能与某些环境因素或遗传危险因素有关[17]。儿童ALL的临床表现不具有特异性，6%的患儿诊断时无任何临床表现，超过50%的患儿诊断时合并肝大和(或)脾大、苍白、发热或出血倾向这五大特征[18]，这与本研究观察结果一致，高白组患儿更易合并肝脾大、较高的初诊外周血幼稚细胞比例。高白细胞ALL呈高侵袭性，肝脾大均是肿瘤浸润器官的主要表现，循环中白血病细胞增多可视作外周浸润表现之一，高增殖特性耗费大量造血原料及空间使血小板减少、贫血发生，均是肿瘤高负荷的表现。

    据报道，高白细胞ALL的发生率为10%~30%，更常见于T-ALL、BCR-ABL1 ALL患儿，其高白细胞血症的发生率超过33.3%[19]。本研究中初诊高白细胞血症发生率为19.3%，与此前报道一致，还发现53.8%的T-ALL、61.5%的BCR-ABL1 ALL初诊时伴高白细胞血症，而T-ALL、BCR-ABL1 ALL初诊时白细胞减少症发生率相对较低，目前其发生机制不明，有待进一步研究。这可能涉及细胞增殖失控、成熟失调、凋亡逃逸、分化停止、遗传学不稳定、抑癌基因失活等[20]。尽管目前已采用危险分层的治疗方案及靶向治疗[21]，但T-ALL、BCR-ABL1 ALL患儿的预后不良，这也从分子遗传学角度部分解释了高白组患儿的预后欠佳。值得注意的是，由于初诊高白细胞血症在T-ALL中的高发生率，初诊WBC可能并不能很好地预测T-ALL预后，故而对B-ALL结局的预测意义更大[14]。但由于本研究中T-ALL病例数较少，未进行免疫表型的分组分析。此外，本研究中13例KMT2A重排ALL患儿初诊时WBC水平相对较高，可能与本研究样本量较小有关，初诊WBC在该基因分型中差异无统计学意义。

    诱导治疗是ALL化疗的第一个阶段，治疗目标是达CR，发达国家约95%的儿童ALL在诱导期达CR[3]。这与本研究治疗第46天评估的时间点对应，以更精准的MRD为参照，诱导治疗第46天MRD转阴率已接近90%，这说明我院儿童ALL的早期治疗反应良好，与发达国家的差距已显著缩小。诱导失败是儿童ALL预后不良因素之一，本研究中以MRD为参照的诱导失败发生率为1.6%，稍低于文献报道的2%~3%[3]。初诊高白细胞血症是儿童ALL诱导失败最重要的独立预测因子之一[22]，但本研究未发现各初诊WBC组间诱导治疗反应的显著差异，这可能与本研究样本量较小或存在混杂因素有关，如以初诊WBC为依据的初始危险度分层使用了不同的治疗方案。值得注意的是，本研究发现初诊外周血幼稚细胞比例可预测第19天MRD转阴，但不能预测第46天MRD转阴。

    本研究244例ALL患儿5年EFS率达80.4%，近年来我国2个较大的研究中心也报道了令人振奋的研究结果。上海SCMC-ALL-2005方案报道的1085例ALL患儿5年EFS率为68%[23]，北京CCLG-ALL-2008方案报道的2216例ALL患儿5年EFS率达80%[24]，这些数据表明了我国儿童ALL预后已得到显著改善，尤其是ALL初诊白细胞减少症患儿总复发率为6.3%，且EFS率可达91.2%。既往研究证实高白细胞ALL患儿预后不良，本研究显示高白组患儿复发率高达27.7%，高于既往报道的15%~20%[1, 4]。此外，多因素分析显示经最终危险度即治疗方案校正后，高白细胞血症是ALL患儿EFS的独立危险因素，本研究高白组患儿5年EFS率仅61.9%，尚不及发达国家治愈水平[25]，部分原因是放弃治疗或不规律治疗、支持治疗不足[2, 26]。单因素分析显示，初诊外周血幼稚细胞比例≥30%患儿的EFS显著降低，提示该指标有望成为新的预后参数；但进一步多因素分析发现，初诊外周血幼稚细胞比例不是ALL患儿EFS的独立危险因素，这与我国近期一项研究结果一致[14]。可能是由于初诊外周血幼稚细胞比例与初诊WBC存在较强的线性正相关性，在多因素分析中两个因素相互影响。

    综上，高白细胞ALL患儿初诊特征有肝大、脾大、较高比例的T系及BCR-ABL1，初诊外周血幼稚细胞比例更高，复发率更高、EFS更低，预后不良。但我们坚信，随着多学科协作模式发展、诊疗技术提高及造血干细胞移植术的应用，加之我国医疗保障系统的不断完善，我国儿童ALL预后有望进一步改善。

  • 利益冲突  所有作者均声明不存在利益冲突

  • 表 1  高白组与非高白组间临床特征比较 例(%)

    临床特征 白细胞减少组(64例) WBC 4.0×109/L~49.9×109/L组(133例) 高白组(47例) P
    最终危险度 < 0.001
      低危 47(73.4) 76(57.1) 9(19.1)
      中危 17(26.6) 55(41.4) 36(76.6)
      高危 0 2(1.5) 2(4.3)
    初诊年龄 0.368
       < 10岁 54(84.4) 118(88.7) 38(80.9)
      ≥10岁 10(15.6) 15(11.3) 9(19.1)
    性别 0.075
      男 38(59.4) 74(55.6) 35(74.5)
      女 26(40.6) 59(44.4) 12(25.5)
    肝大 0.008
      无 32(50.0) 55(41.4) 10(21.3)
      有 32(50.0) 78(58.6) 37(78.7)
    脾大 0.009
      无 34(53.1) 64(48.1) 12(25.5)
      有 30(46.9) 69(51.9) 35(74.5)
    中枢神经系统/睾丸浸润 0.392
      无 62(96.9) 130(97.7) 44(93.6)
      有 2(3.1) 3(2.3) 3(6.4)
    免疫表型 < 0.001
      B系 61(95.3) 124(93.2) 33(70.2)
      T系 3(4.7) 9(6.8) 14(29.8)
    ETV6-RUNX1/t(12；21) 0.880
      阴性 52(81.3) 106(79.7) 39(83.0)
      阳性 12(18.8) 27(20.3) 8(17.0)
    TCF3-PBX1/t(1；19) 0.065
      阴性 63(98.4) 124(93.2) 47(100.0)
      阳性 1(1.6) 9(6.8) 0
    BCR-ABL1/t(9；22) < 0.001
      阴性 62(96.9) 130(97.7) 39(83.0)
      阳性 2(3.1) 3(2.3) 8(17.0)
    KMT2A重排 0.294
      阴性 63(98.4) 124(93.2) 44(93.6)
      阳性 1(1.6) 9(6.8) 3(6.4)
    核型 0.173
      高二倍体 50(78.1) 110(82.7) 4(8.5)
      其他 14(21.9) 23(17.3) 43(91.5)
    D19 MRD 0.003
       < 1% 57(89.1) 113(85.0) 31(66.0)
      ≥1% 7(10.9) 20(15.0) 16(34.0)
    D46 MRD 0.170
       < 0.01% 61(95.3) 117(88.0) 40(85.1)
      ≥0.01% 3(4.7) 16(12.0) 7(14.9)
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    表 2  ALL患儿EFS的单因素分析

    因素 5年EFS率/% P 因素 5年EFS率/% P
    估计值 标准误 估计值 标准误
    最终危险度 TCF3-PBX1/t(1；19) 0.541
      低危 86.2 3.4 0.013   阴性 80.0 2.9
      中高危 73.7 4.4   阳性 90.0 9.5
    初诊年龄 BCR-ABL1/t(9；22) 0.140
       < 10岁 80.9 3.0 0.476   阴性 81.3 2.8
      ≥10岁 77.2 7.8   阳性 62.3 15.0
    性别 KMT2A重排 0.001
      男 74.9 3.9 0.022   阴性 81.9 2.8
      女 89.0 3.3   阳性 51.9 14.3
    初诊WBC < 0.001 核型 0.476
       < 50×109/L 84.8 2.8   高二倍体 79.5 3.1
      ≥50×109/L 61.9 7.7   其他 86.1 6.0
    初诊外周血幼稚细胞比例 0.008 D19 MRD 0.006
       < 30% 88.3 3.4    < 1% 83.9 2.8
      ≥30% 73.5 4.2   ≥1% 65.5 7.5
    免疫表型 0.084 D46 MRD 0.001
      B系 81.4 2.9    < 0.01% 84.0 2.7
      T系 71.9 9.1   ≥0.01% 55.1 10.2
    ETV6-RUNX1/t(12；21) 0.464
      阴性 80.2 3.0
      阳性 81.8 6.3
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    表 3  ALL患儿EFS的单因素和多因素分析

    因素 EFS单因素分析 EFS多因素分析
    HR(95%CI) P HR(95%CI) P
    最终危险度(低危vs中高危) 2.17(1.16~4.09) 0.016 0.91(0.41~2.02) 0.811
    性别(男vs女) 0.45(0.22~0.91) 0.027 0.49(0.24~1.02) 0.056
    初诊WBC(< 50×109/L vs ≥50×109/L) 2.99(1.60~5.57) 0.001 2.58(1.30~5.09) 0.006
    KMT2A重排(阴性vs阳性) 3.69(1.55~8.77) 0.003 3.10(1.22~7.84) 0.017
    D19 MRD(< 1% vs ≥1%) 2.40(1.26~4.55) 0.008 1.20(0.50~2.88) 0.306
    D46 MRD(< 0.01% vs ≥0.01%) 3.07(1.54~6.11) 0.001 2.60(1.08~6.27) 0.033
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收稿日期:  2022-02-17
刊出日期:  2022-09-01

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  • 1.1   资料

  • 1.2   危险度分层与治疗方案

  • 1.3   观察指标

  • 1.4   统计学处理

  • 2.1   儿童ALL的初诊特征及治疗反应

  • 2.2   儿童ALL的预后分析

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  • 表 1   高白组与非高白组间临床特征比较 例(%)
    临床特征 白细胞减少组(64例) WBC 4.0×109/L~49.9×109/L组(133例) 高白组(47例) P
    最终危险度 < 0.001
      低危 47(73.4) 76(57.1) 9(19.1)
      中危 17(26.6) 55(41.4) 36(76.6)
      高危 0 2(1.5) 2(4.3)
    初诊年龄 0.368
       < 10岁 54(84.4) 118(88.7) 38(80.9)
      ≥10岁 10(15.6) 15(11.3) 9(19.1)
    性别 0.075
      男 38(59.4) 74(55.6) 35(74.5)
      女 26(40.6) 59(44.4) 12(25.5)
    肝大 0.008
      无 32(50.0) 55(41.4) 10(21.3)
      有 32(50.0) 78(58.6) 37(78.7)
    脾大 0.009
      无 34(53.1) 64(48.1) 12(25.5)
      有 30(46.9) 69(51.9) 35(74.5)
    中枢神经系统/睾丸浸润 0.392
      无 62(96.9) 130(97.7) 44(93.6)
      有 2(3.1) 3(2.3) 3(6.4)
    免疫表型 < 0.001
      B系 61(95.3) 124(93.2) 33(70.2)
      T系 3(4.7) 9(6.8) 14(29.8)
    ETV6-RUNX1/t(12；21) 0.880
      阴性 52(81.3) 106(79.7) 39(83.0)
      阳性 12(18.8) 27(20.3) 8(17.0)
    TCF3-PBX1/t(1；19) 0.065
      阴性 63(98.4) 124(93.2) 47(100.0)
      阳性 1(1.6) 9(6.8) 0
    BCR-ABL1/t(9；22) < 0.001
      阴性 62(96.9) 130(97.7) 39(83.0)
      阳性 2(3.1) 3(2.3) 8(17.0)
    KMT2A重排 0.294
      阴性 63(98.4) 124(93.2) 44(93.6)
      阳性 1(1.6) 9(6.8) 3(6.4)
    核型 0.173
      高二倍体 50(78.1) 110(82.7) 4(8.5)
      其他 14(21.9) 23(17.3) 43(91.5)
    D19 MRD 0.003
       < 1% 57(89.1) 113(85.0) 31(66.0)
      ≥1% 7(10.9) 20(15.0) 16(34.0)
    D46 MRD 0.170
       < 0.01% 61(95.3) 117(88.0) 40(85.1)
      ≥0.01% 3(4.7) 16(12.0) 7(14.9)
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  • 表 2   ALL患儿EFS的单因素分析
    因素 5年EFS率/% P 因素 5年EFS率/% P
    估计值 标准误 估计值 标准误
    最终危险度 TCF3-PBX1/t(1；19) 0.541
      低危 86.2 3.4 0.013   阴性 80.0 2.9
      中高危 73.7 4.4   阳性 90.0 9.5
    初诊年龄 BCR-ABL1/t(9；22) 0.140
       < 10岁 80.9 3.0 0.476   阴性 81.3 2.8
      ≥10岁 77.2 7.8   阳性 62.3 15.0
    性别 KMT2A重排 0.001
      男 74.9 3.9 0.022   阴性 81.9 2.8
      女 89.0 3.3   阳性 51.9 14.3
    初诊WBC < 0.001 核型 0.476
       < 50×109/L 84.8 2.8   高二倍体 79.5 3.1
      ≥50×109/L 61.9 7.7   其他 86.1 6.0
    初诊外周血幼稚细胞比例 0.008 D19 MRD 0.006
       < 30% 88.3 3.4    < 1% 83.9 2.8
      ≥30% 73.5 4.2   ≥1% 65.5 7.5
    免疫表型 0.084 D46 MRD 0.001
      B系 81.4 2.9    < 0.01% 84.0 2.7
      T系 71.9 9.1   ≥0.01% 55.1 10.2
    ETV6-RUNX1/t(12；21) 0.464
      阴性 80.2 3.0
      阳性 81.8 6.3
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  • 表 3   ALL患儿EFS的单因素和多因素分析
    因素 EFS单因素分析 EFS多因素分析
    HR(95%CI) P HR(95%CI) P
    最终危险度(低危vs中高危) 2.17(1.16~4.09) 0.016 0.91(0.41~2.02) 0.811
    性别(男vs女) 0.45(0.22~0.91) 0.027 0.49(0.24~1.02) 0.056
    初诊WBC(< 50×109/L vs ≥50×109/L) 2.99(1.60~5.57) 0.001 2.58(1.30~5.09) 0.006
    KMT2A重排(阴性vs阳性) 3.69(1.55~8.77) 0.003 3.10(1.22~7.84) 0.017
    D19 MRD(< 1% vs ≥1%) 2.40(1.26~4.55) 0.008 1.20(0.50~2.88) 0.306
    D46 MRD(< 0.01% vs ≥0.01%) 3.07(1.54~6.11) 0.001 2.60(1.08~6.27) 0.033
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